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科学家已发现无膜细胞器和神经退行性疾病的相关性——探秘无膜细胞器(上)

发布时间:2021-09-17 08:40浏览次数:
本文摘要:大多数的生物学教科书中都提及,膜结构是细胞中最重要的的组织包含形式。磷脂双层膜包覆着线粒体、内质网、溶酶体等多种细胞器,以隔开细胞器内外的有所不同蛋白质。其余的细胞组成部分则漂浮于细胞基质中。 细胞基质中的蛋白质有时候不会遇上其他的可融合分子,如底物和小分子药物。但是现在,这一情况正在渐渐变化。 随着科学研究的不断深入,生物分子汇聚物,由蛋白质和RNA构成的暂时性流体液滴,被考古了出来。人们将这些生物分子汇聚物称作无膜细胞器。

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大多数的生物学教科书中都提及,膜结构是细胞中最重要的的组织包含形式。磷脂双层膜包覆着线粒体、内质网、溶酶体等多种细胞器,以隔开细胞器内外的有所不同蛋白质。其余的细胞组成部分则漂浮于细胞基质中。

细胞基质中的蛋白质有时候不会遇上其他的可融合分子,如底物和小分子药物。但是现在,这一情况正在渐渐变化。

随着科学研究的不断深入,生物分子汇聚物,由蛋白质和RNA构成的暂时性流体液滴,被考古了出来。人们将这些生物分子汇聚物称作无膜细胞器。关于这些无膜细胞器结构和生物物理学特性的研究在过去的10年里突飞猛进。科学家和药物研发者们也更加推崇这一独有的生物学结构。

我们将近期公开发表于《NatureReviewsDrugDiscovery》上有关无膜细胞器的一篇文章编译器和整理出了上下两篇。本文是上篇,主要讲解了无膜细胞器研究的历史及其与疾病之间的关系。随后公开发表的下篇则将分析无膜细胞器研究对医药行业发展的影响,以及大药企和初创企业在这一领域的布局。可行性证据指出,这些通过被称作液-液相分离出来的过程构成的无膜细胞器,与身体健康和疾病关系密切。

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在某些情况下,它们或许起着坩埚一样的起到,加快其组分之间的反应,并且避免自己的组分与自身结构以外的分子认识。影响无膜细胞器构成和分解成的基因突变,或许也与神经退行性疾病、癌症等疾病息息相关。在细胞中默默无闻了上百年的无膜细胞器距离无膜细胞器首次被报导早已经过了一个多世纪。

早在1899年,细胞生物学先驱EdmundBeecherWilson就在《Science》杂志的一篇综述中叙述了无膜细胞器的普遍不存在,并且这些结构在数十年中都不存在于细胞结构图之中。但是,由于人们对这些结构在细胞中的起到及其组分的生物物理学特性知之甚少,很少有研究人员注目这个领域。

约十年前,这种情况开始发生变化。图1:从细胞核(N)中滴出的P质粒(白线圈出有部分)图片来源:CliffordP.Brangwynne,ChristianR.Eckmann,etal.GermlinePGranulesAreLiquidDropletsThatLocalizebyControlledDissolution/Condensation.Science.324,1729(2009).2009年,当时在马克斯普朗克研究所专门从事博士后研究的CliffBrangwynne和他的主管TonyHyman在通过显微镜仔细观察秀美隐杆线虫的胚胎。

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他们最初的目的是想要理解P颗粒(线虫的生殖质,由RNA和RNA融合蛋白包含)的起源,但在仔细观察过程中他们找到,P颗粒的展现出看起来油醋汁中的油滴,从细胞核中滴落,互相融合,并很快在基质中再次发生汇聚和分解成(图1)。他们在2009年的《Science》杂志上报导了这项工作。这一论文也由于首次将“相分离”的概念应用于叙述特定无膜细胞器上而沦为了里程碑式的论著。图2:显微镜注射针头推展下仔细观察到的核仁融合图3:绿色荧光蛋白标记下仔细观察到的核仁融合图片来源:CliffordP.Brangwynne,TimothyJ.Mitchison,etal.Activeliquid-likebehaviorofnuleolideterminestheirsizeandshapinXenopuslaevisoocytes.Proc.Natl.Acad.Sci.108,4334(2011)两年后,Brangwynne及其同事在《美国国家科学院院刊》上更进一步报导,核仁(一种在细胞核中构成,在核糖体装配中扮演着最重要角色的结构)具备类似于的流体特性并依赖热力学起到。

他们在非洲爪蟾的胚泡细胞中,用显微镜静脉注射的针头将核仁引到一起。在一段时间的延后之后,两个核仁开始再次发生较慢的融合,并最后构成一个更大的球体(图2)。随后他们又将GFP(绿色荧光蛋白)标记的NO145(核仁外围丝状网络的最重要构成蛋白)转至胚泡细胞中。

在绿色荧光蛋白标记下,可以通过核仁的外围显著的绿色荧光信号,仔细观察到大自然情况下再次发生的核仁融合(图3)。旋即之后,研究人员在各种无膜细胞器中都找到了类似于的现象,还包括卡哈尔体,核散斑体,焦虑颗粒,RNA运输颗粒等。图4:真核细胞中的无膜细胞器图片来源:SalmanF.Banani,HyunO.Lee,etal.Biomolecularcondensates:organizersofcellularbiochemistry.NatRevMolCellBiol.18,285(2017)与此同时,研究人员也在企图破解这些结构较慢构成和分解成的生物物理学基础,并早已获得了部分进展。


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